Seltene Erkrankungen: Spontanmutation führt zu Fanconi-Anämie

Ein internationales Team von Wissenschaftlern unter Beteiligung des Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB) der Universität Luxemburg hat eine bisher unbekannte Ursache der Fanconi-Anämie identifiziert: eine Spontan-Mutation in einem als RAD51 bezeichneten Gen, das für die DNA-Reparatur zuständig ist. Die Fanconi-Anämie (FA) ist eine seltene Erkrankung, die mit einer chromosomalen Instabilität verbunden ist und die bei einem von ungefähr 350 000 Neugeborenen auftritt.

Die Betroffenen haben eine erhöhte Anfälligkeit für ein Versagen des Knochenmarks, Leukämie und verschiedene Tumorarten; ihre Lebenserwartung ist deutlich reduziert. Die Wissenschaftler des „Institute of Systems Biology“ (ISB) in Seattle (USA), des „Free University Medical Center“ in Amsterdam (VUMC) und des LCSB haben ihre Ergebnisse, die sie in Zusammenarbeit mit etlichen weiteren Institutionen in den USA und in Europa erarbeitet haben, gerade im Fachjournal „Nature Communications“ veröffentlicht.

Modernste Sequenzierungsmethoden

Für ihre Untersuchungen setzten die Wissenschaftler modernste Sequenzierungsmethoden für das Gesamtgenom sowie weitere zell- und molekularbiologische Techniken ein. „So konnten wir die Mutation im RAD51-Gen identifizieren“, sagt Dr. Patrick May von der Forschungsgruppe „Bioinformatics Core“ am LCSB der Universität Luxemburg und eine der treibenden Kräfte dieses Forschungsprojekts. RAD51 ist wichtig für die Reparatur von Fehlern an der DNA, die unweigerlich bei der Zellteilung auftreten.

Spontanmutationen bringen neue Erkenntnisse

Das Team gewann seine Erkenntnisse bei der Untersuchung eines Kindes, das von der Fanconi-Anämie betroffen ist, dabei aber gesunde Eltern und eine gesunde Schwester hat. „Die Mutation bei dem Patienten war für uns eine Überraschung“, sagt Patrick May. „Sie trat nämlich in nur einer der zwei Ausfertigungen des Gens auf, die jeder Mensch in seinen Zellen trägt. Zugleich war keines der RAD51-Gene bei den Eltern von der Mutation betroffen.“ Die Schlussfolgerung der Forscher: Der untersuchte Patient ist Träger einer nicht vererbten, sondern einer neu entstandenen Mutation – einer Spontanmutation – im RAD51-Gen. Bis zu diesem Fall war der Stand der Forschung, dass Mutationen, die zur Fanconi-Anämie führen, einem rezessiven Vererbungsgang folgen und deshalb von jedem Elternteil mutierte RAD51-Gene weitergegeben werden müssen. Spontanmutationen wie in diesem Fall wurden bisher nicht beobachtet. „Die Folge der Mutation des RAD51-Gens ist, dass das Protein mit der veränderten Aminosäuresequenz die Aktivität des ebenfalls vorhandenen unveränderten Proteins stört“, sagt May. „So kommt es, dass das Kind an der Fanconi-Anämie erkrankt, obwohl die Eltern nicht Träger der Mutation sind.“

Das Ergebnis hat Konsequenzen für die genetische Beratung von Familien mit erhöhtem FA-Risiko: Bisher werden Menschen, die Eltern werden wollen und die Verwandte mit Fanconi-Anämie haben, nur daraufhin untersucht, ob eines von 17 Genen, die mit der Erkrankung in Verbindung gebracht werden, eine Mutation zeigt. Das Risiko, ein krankes Baby zu bekommen, muss für diese Personengruppe nun neu berechnet werden. „Darüber hinaus gibt uns das Verständnis der Mutation auch Einblicke, wie das Genprodukt von RAD51 die DNA schützt und wie Störungen bei der DNA-Reparatur zu Leukämie und Tumoren führen können“, sagt Patrick May: „Kenntnisse über die Entstehung menschlicher Krebsarten werden uns helfen, diese Erkrankungen besser und früher zu diagnostizieren und bessere Therapien zu entwickeln. Außerdem können wir eine bisher als schwach angesehene Verbindung zwischen Fanconi-Anämie, geistiger Retardation und Neuroentwicklung stärken. Daran sind Gene des DNA-Reparaturkomplexes beteiligt, die eine Relevanz für die Fanconi-Anämie haben. Ähnliches ist bereits für das Brustkrebs-Gen BRCA1 gezeigt worden.“