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Was uns Hunderte von Biomolekülen über unsere Nervenzellen verraten

Das Gehirn von Säugetieren ist eine komplexe Struktur, in der verschiedene Regionen miteinander interagieren, um hochspezifische Funktionen haben, z. B. Kognition, motorische Funktionen, Emotionen und Informationsverarbeitung leisten zu können. Jede Region enthält Millionen, mitunter Milliarden Nervenzellen und verschiedene Arten von Gliazellen wie Astrozyten, Oligodendrozyten und Mikroglia. Gemeinsam steuern sie die Funktionen des Gehirns. Für ein ordnungsgemäßes Funktionieren sind die Verbindungen zwischen den Regionen entscheidend, um spezifische Informationen weiterzugeben und bestimmte Verhaltensweisen auszulösen. Die Anzahl zellulärer Verbindungen zwischen den Nervenzellen im menschlichen Gehirn wird auf über 100 Billionen geschätzt. Angesichts der enormen Komplexität aller interagierenden Elemente im Gehirn ist es entscheidend Erkrankungsprozesse, wie etwa bei der Alzheimer- oder Parkinson-Krankheit, im Gehirn als Ganzes zu betrachten. Dadurch ist die Verwendung von Säugetiermodellen für solche Fragestellungen bisher unumgänglich.

Neurodegenerative Prozesse, wie z. B. bei Parkinson, sind durch krankhafte Veränderungen der Gehirnzellen, oft nur in bestimmten Hirnarealen, gekennzeichnet: Die Zellen verlieren ihre Struktur und Funktion und damit auch ihre Anbindung – ein Prozess, der mit Veränderungen im Zellstoffwechsel einhergeht. Bislang konnten Wissenschaftler immer nur einzelne Aspekte der Krankheit herausgreifen, um die zugrunde liegenden Mechanismen besser zu beschreiben und zu verstehen.

Forscher am Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB) der Universität Luxemburg verfolgen seit Kurzem einen umfassenderen Ansatz: Sie haben bei Mäusen hunderte Biomoleküle, das so genannte Metabolom, untersucht, die in verschiedenen Hirnregionen von Nervenzellen produziert werden. Dabei betrachteten sie nicht nur gesunde Gehirne, sondern auch Gehirne mit neurodegenerativen Erkrankungen.

Die 3D-Anatomie des Gehirns ist für die Erstellung dieser Momentaufnahme der Gehirnphysiologie unabdingbar, was Versuche in Zellkulturen oder mit weniger komplexen Organismen wie Hefen oder Würmern ausschließt. Am Menschen können solche Studien nur post mortem an Gewebe von Personen durchgeführt werden, die ihr Gehirn der Forschung gespendet haben. Die Untersuchung von neurodegenerativ bedingten Stoffwechselveränderungen im zeitlichen Verlauf wie in der vom LCSB durchführten Studie wäre im Menschen nicht möglich. Da das Gehirn von Mäusen dem menschlichen Gehirn in seiner Struktur ähnelt, erwarten die Forscher ähnliche Stoffwechselunterschiede auch im menschlichen Gehirn.

Die Forscher sezierten höhere, mittlere und tiefer liegende Hirnregionen von Mäusen in verschiedenen Neurodegenerationsphasen, die durch Injektion eines Neurotoxins herbeigeführt wurden. Zur Untersuchung der Metabolitsignale des Gehirns verwendeten sie die Gas-Chromatographie und Massenspektrometrie. Diese Methoden der analytischen Chemie eignen sich besonders gut für die Untersuchung von komplexen Gewebeproben und das Auffinden bekannter sowie noch unbekannter Biomoleküle in den Geweben.

Nach den Messungen setzten die Forscher ein bioinformatisches Verfahren, das sogenannte Machine Learning, ein, um aus den Rohdaten metabolische Profile für die einzelnen Hirnregionen abzuleiten. Sie fanden heraus, dass bestimmte Kombinationen verschiedener Moleküle spezifische funktionale Zustände der Nervenzellen in den einzelnen Hirnregionen widerspiegeln. Durch den Vergleich ihrer Beobachtungen mit mikroskopischen Untersuchungen von Erkrankungsprozessen in Nervenzellen konnten die Forscher zeigen, welches metabolische Profil für die Degeneration dieser Zellen charakteristisch ist.

„Unsere Erkenntnisse sind zum einen wichtig für die Entdeckung neuer Diagnoseverfahren im Bereich der Neurodegeneration und zum anderen auch für die Entwicklung neuer Medikamente gegen Erkrankungen wie Parkinson oder Alzheimer“, sagt Dr. Manuel Buttini, Leiter der neuropathologischen Studie. „Durch die Analyse von Metabolitprofilen erhält man genauere Aussagen über die Effekte neuer Arzneimittel für Hirnerkrankungen, als das mit mikroskopischen Verfahren oder durch die Analyse einzelner Biomoleküle möglich ist.“