Aus Stammzellen bilden sich ganz verschiedene Zelltypen – so viel ist bekannt. Aber welche Faktoren entscheiden darüber, in welche Richtung sich eine Stammzelle differenziert? Das ist eine der zentralen Fragen, der Forscher um Professor Antonio del Sol, Leiter der Computational Biology-Gruppe des Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB) an der Universität Luxemburg, nachgehen.

Nach Antworten suchen sie nicht in der Petrischale, sondern am Computer. In einer neuen Studie stellen die Wissenschaftler jetzt eine Berechnungsmethode vor, mit der sich zelluläre „Schicksalsentscheider“ am Computer vorherberechnen lassen. Dies ermöglicht es, Experimente im Bereich der Stammzellforschung in Zukunft zielgerichteter zu planen.

Neue Berechnungsmethoden analysieren molekulare Netzwerke (Vordergrund), die für die Zelldifferenzierung (Hintergrund) verantwortlich sind, © Universität Luxemburg

Vom Wissen, wie die Stammzellentwicklung abläuft, erhoffen sich Mediziner Hinweise darauf, wie sie diesen Zelltyp bei der Heilung von Krankheiten einsetzen können – beispielsweise durch die Regeneration geschädigter Gewebe oder Organe mit Hilfe von Stammzellen. Die Forscher präsentieren ihre aktuellen Ergebnisse im Fachblatt „Stem Cell Reports“.

Computergestütze Analyse

Der Zustand und die Entwicklung einer Zelle werden maßgeblich über die Aktivität der Gene geregelt. Häufig sind mehrere Gene in komplexen Netzwerken und Subnetzwerken – Netzwerk-Motifs genannt – miteinander verschaltet. Ein gut untersuchtes genregulatorisches Netzwerk-Motif ist der sogenannte „Toggle switch“ – der Kippschalter. Dabei entscheidet das Verhältnis von zwei Genprodukten in einer Zelle, wie sich die Zelle entwickelt: Ist das Verhältnis der Produkte zueinander ausgeglichen, bleibt die Zelle in einem undifferenzierten Zustand. Verschiebt sich die Balance zugunsten des einen oder des anderen Produkts, entwickelt sich die Zelle in die eine oder andere Richtung.

„Wir versuchen, solche Faktoren, die das Schicksal einer Zelle bestimmen, und die dazugehörigen regulatorischen Netzwerke am Computer zu identifizieren“, erläutert Antonio del Sol. „Das ist effizienter als experimentelle Forschung und erlaubt uns Einblicke in die zugrundeliegenden Differenzierungsprozesse.“

Alles, was die Forscher für ihren Computer-basierten Ansatz benötigen, sind Informationen über die Menge an Genprodukten aller Gene, die in den jeweils untersuchten Zellen aktiv sind. Also in der Stammzelle und in den Zellen, die daraus hervorgehen können.

Außerdem fließen experimentell überprüfte Angaben zur Geninteraktionen in die Berechnungen ein. Solche Informationen sind heute in Datenbanken verfügbar.

Die Forscher speisen die Daten in ihr Computermodell ein und verknüpfen sie über eine Rechenoperation, einen Algorithmus miteinander.

In einem zweiten Schritt identifizieren sie dann durch den Vergleich verschiedener Netzwerke diejenigen Faktoren, die die Differenzierung beeinflussen. „Dieser wissensbasierte Ansatz liefert uns am Ende Informationen dazu, wie sich die Entwicklung der Zellen in eine gewünschte Richtung steuern lässt.“

Unterstützung fürexperimentell arbeitende Forscher

Dass das Computermodell funktioniert, zeigten die Forscher zunächst an insgesamt fünf Stammzell-Modellen, für die bereits experimentelle Ergebnisse vorlagen. Ihr Modell berechnete also genau jene Faktoren, von denen bereits bekannt ist, dass sie die Zelldifferenzierung steuern.

In einer interdisziplinären Zusammenarbeit am LCSB beschritten sie als Nächstes am Beispiel neuraler Stammzellen – den Vorläufern der Gehirnzellen – den umgekehrten Weg: Del Sol und seine Mitarbeiter errechneten zunächst am Computer die relevanten Differenzierungsfaktoren. Dann prüfte ein Team um Professor Jens Schwamborn, Leiter der Developmental and Cellular Biology Group am LCSB, experimentell ob sich die Zellen wie erhofft verhalten. Mit Erfolg: Tatsächlich hatte das theoretische Modell die Faktoren identifiziert, die aus einer neuralen Stammzelle entweder Nervenzellen oder Astrozyten-Zelle hervorgehen lassen – zwei der Zelltypen im zentralen Nervensystem.

„Die Ergebnisse unserer Rechenmodelle geben experimentell arbeitenden Forschern, etwa im Bereich der regenerativen Medizin, eine Anleitung in die Hand, um neue Strategien zur  Stammzelldifferenzierung zu entwickeln“, sagt del Sol. So arbeiten die Luxemburger Forscher n einem Projekt mit Wissenschaftlern der Universität Lund zusammen.

Suche nach den Ursachen von Pakinson

Das Ziel der Arbeitsgruppe um Malin Parmar besteht darin, aus Stammzellen solche Nervenzellen zu generieren, die im Verlauf der Parkinson-Krankheit zerstört werden.

„Wir sagen den Kollegen nach unseren Berechnungen, welche zellulären Faktoren sie experimentell manipulieren sollten“, so del Sol: „Dadurch lässt sich die Effizienz der Differenzierungsversuche deutlich erhöhen.“

Mit besseren und zusätzlichen Ausgangsdaten ließe sich in Zukunft die Qualität der Vorhersagen noch weiter verbessern, ist del Sol überzeugt. „Unsere Methode ist dafür bereit.“

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Diese Publikation ist auf ORBillu abrufbar: A Generalized Gene-Regulatory Network Model of Stem Cell Differentiation for Predicting Lineage Specifiers