In einem aktuellen Paper beschreibt das Forscherteam um Prof. Antonio del Sol vom Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB) der Universität eine neue Methode, wie Moleküle identifiziert werden können, welche die Entzündungsreaktion bei einer Infektion verstärken und aufrechterhalten. Sie nutzen ihre neuartige Methode, um bei COVID-19-Patienten Modulatoren der Immunantwort zu identifizieren und schlagen neue potenzielle Angriffspunkte für therapeutische Interventionen bei schweren Fällen von COVID-19 vor.
Nach einer Infektion, z.B. mit einem Virus, beginnt das menschliche Immunsystem typischerweise den Eindringling zu bekämpfen. Die Immunantwort setzt sich aus komplexen Prozessen zusammen und umfasst verschiedene Zelltypen, die über sogenannte Zytokine miteinander kommunizieren. Eine Hauptaufgabe des Immunsystems ist es, die infizierten Körperzellen zu identifizieren und zu entfernen, was auch zu einer Entzündung führt.
“Normalerweise wird das Immunsystem streng kontrolliert, um die Gewebeschäden so gering wie möglich zu halten”, erklärt Prof. Antonio del Sol, Gruppenleiter der Computational Biology Group am LCSSB. “Wir wissen jedoch von anderen Infektionskrankheiten, dass Patienten einen hyperinflammatorischen Zustand entwickeln können, bei dem die Immunantwort durch positive Rückkopplungs-Schleifen verstärkt und aufrechterhalten wird, wenn der pathogene Faktor nicht ohne weiteres beseitigt werden kann. Dieser hyperinflammatorische Zustand erhöht die Schwere der Symptome und kann sogar bis zum Tod führen. Die gegenwärtige Herausforderung besteht darin, die Entzündung zu lindern und gleichzeitig die Fähigkeit des Patienten aufrecht zu erhalten, das SARS-CoV-2 Virus als Verursacher von COVID-19 zu beseitigen”, fährt er fort.
Um dieses Problem anzugehen, entwickelten die Wissenschaftler eine Methode, mit Hilfe derer die Modulatoren der Immunantwort identifiziert werden können: Wenn bekannt ist, welche Moleküle die Entzündung verstärken, lässt sich ihre Aktivität auf ein unschädliches Niveau zurückfahren.
Durch die Analyse von mehr als 1.700 Interaktionen zwischen Zellen erstellte die Gruppe eine umfassende Karte der Immunantwort in der Lunge von COVID-19-Patienten mit leichten und schweren Symptomen. Das Besondere an diesem Ansatz ist, dass für die Erstellung dieser Karten die genomischen Informationen einzelner Zellen verwendet wurden und somit auch die verschiedenen Zelltypen des Immunsystems abgebildet wurden.
“Wir haben uns entschieden, unser Modell im Kontext von COVID-19 einzusetzen, da auch Patienten mit schweren Krankheitsverläufen häufig eine lebensbedrohliche Hyperinflammation aufweisen”, berichtet Dr. Sascha Jung, Erstautor der Publikation. “Wir fanden heraus, dass die erhöhte Entzündung durch Rückkopplungsmechanismen verursacht wird, die teilweise auch die Immunzellen beeinträchtigen und damit die Entzündungsreaktion verstärken”, fügt er hinzu.
Del Sol und sein Team nutzten ihr Modell, um diejenigen Moleküle zu identifizieren, die in der Lage sein könnten, die ausufernde Entzündungsreaktion des Immunsystems zu modulieren. Er fasst die Ergebnisse dieses Ansatzes zusammen: “Durch computergestützte Störung von Genen, die an den Rückkopplungsschleifen beteiligt sind, haben wir vorhergesagt, dass die Proteine Versican und der Toll-like Receptor 2 eine wichtige Rolle spielen. Nach unserem Modell kann eine Hemmung eines dieser beiden Moleküle bis zu 75 % der Rückkopplungs-Schleifen unterbrechen, ohne die allgemeine Immunantwort zu beeinträchtigen.”
Das Protein Versican befindet sich in der extrazellulären Matrix und ist an mehreren interzellulären Kommunikationsprozessen beteiligt. Der Toll-like Receptor 2 wiederum befindet sich auf der Oberfläche von Zellen, wo er pathogene Moleküle erkennt. Von beiden Proteinen ist bekannt, dass sie eine Rolle bei der menschlichen Immunantwort spielen.
Die Ergebnisse dieser Studie haben bereits die Aufmerksamkeit der Immunologen auf der “Cytokines”-Konferenz, der weltweit wichtigsten Konferenz zur Grundlagen-, translationalen und klinischen Forschung im Bereich der Zytokinbiologie, auf sich gezogen, auf der Del Sols Arbeit vorgestellt wurde. Nach diesen neuartigen Erkenntnissen stellen die vorhergesagten Proteine ein potenzielles Ziel für eine medizinische Intervention zur Behandlung von COVID-19 dar, die derzeit gemeinsam mit Immunologen der University of Washington, USA, in Tiermodellen entwickelt wird.
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